Задать вопрос репродуктологу

    8 (495) 532-91-87 | 8 (926) 618-08-68     Обратный звонок

Генетические аспекты

Генетические аспекты

Невынашивание беременности и женское бесплодие – генетические аспекты

Патологии женской репродуктивной системы в целом, и невынашивание беременности, как важная часть этой проблемы тесно связаны с генетикой человека. Так, наиболее значимые звенья сложного и многосоставного патогенеза акушерских патологий имеют своей причиной мутации генов, обеспечивающих самые разнообразные процессы, участвующие в возникновении и нормальном протекании беременности. Рассмотрим несколько основных акушерских патологий с генетической точки зрения.

Тромбофилия

Тромбофилия – термин, обозначающий предрасположенность к венозному и случайному артериальному тромбоэмболизму. Патологическая способность к тромбообразованию может быть результатом врожденного или приобретенного нарушения свертывания крови. Наиболее распространена активация резистентности протеина С, которая вызвана мутацией фактора 5 Лейден (5)

Тромбофилия - это патологическое состояние, характеризующееся нарушением системы свёртываемости крови при которой увеличивается риск развития тромбоза.

Тромбофилия играет важную роль в патогенезе  развития:

  1. осложнений многих сердечно-сосудистых заболеваний.
  2. артериальных и венозныех тромбозов
  3. причиной инфаркта миокарда,
  4. ишемической болезни сердца,
  5. эмболии сосудов лёгочной артерии,
  6. тромбоза глубоких вен,
  7. инсультов

 Тромбофилия является ключевой проблемой в процессе развития акушерских осложнений во время беременности:

  1. причиной развития гестоза перового триместра,
  2. невынашивания беременности,
  3. нарушения фетоплацентарного кровотока,
  4. преждевременной отслойки плаценты,
  5. внутриутробной задержки развития плода,
  6. причиной замершей беременности,
  7. преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, нарушений имплантации бластоцисты и как следствие развитие ряда неудачных попыток ЭКО.

Венозные тромбозы занимают третье место по распространённости среди сердечно-сосудистых заболеваний. Частота венозных тромбозов в общей популяции, согласно мировым данным, составляет 1-2 случая на 1000 населения ежегодно.

Риск тромбозов значительно увеличивается при наличии таких провоцирующих факторов, как хирургические операции, приём гормональных контрацептивов, различные заболевания (диабет, онкология, ожирение), а также беременность и роды.

Планирование беременности.

Своевременно выявленная тромбофилия – не приговор, а прямая инструкция к действию, ведь своевременно, еще до наступления беременности, терапия позволяет минимизировать, а часто и полностью исключить патологии беременности, вызванные тромбофилией.

Выбор способа контрацепции.

При приеме эстрогенсодержащих контрацептивов свертываемость крови повышается, что в случае тромбофилии становится просто опасным для здоровья и жизни.

Показания к назначению исследования на наследственную тромбофилию:

  • наличие в прошлом двух и более остановок развития плода на ранних сроках беременности;
  • наличие в прошлом тяжелых осложнений беременности (тяжелых форм позднего токсикоза, внутриутробной гибели плода, задержки развития плода);
  • наличие родственников с тромботическими осложнениями в возрасте до 50 лет (тромбозы глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инсульт, инфаркт миокарда, внезапная смерть);
  • несколько неудачных попытках IVF;
  • повышение уровня антифосфолипидных антител и/или повышения уровня гомоцистеина;
  • планирование гинекологических операций;
  • планирование гормональной контрацепции

Факторы риска тромбофилий:

  • генетическая предрасположенность (случаи тромбозов у родственников);
  • такие заболевания, как атеросклероз, артериальная гипертензия, варикозное расширение вен, аутоиммунные заболевания, тромбоцитоз, эритремия, злокачественные новообразования;
  • инсульт или инфаркт в анамнезе;
  • беременность;
  • травмы и хирургические вмешательства;
  • малоподвижный образ жизни;
  • ожирение;
  • прием гормональных контрацептивов.

Основные блоки генов, участвующих в развитии тромбофилии:

1) Гены свертывающей системы крови (F2, F5, F7, FGB, SERPINE 1)

2) Гены тромбоцитарных факторов (ITGA2, ITGВ3)

3) Гены ферментов фолатного цикла (MTHFR, MTRR, MTR)

4) Гены, ответственные за эндотелиальную дисфункцию (ACE, AGT, NOS3)

5) Гены, отвественные за моногенные наследственные тромбофилии (PROC,  PROS)

К первичным (генетически обусловленным) тромбофилиям относят (10):

• G1691A-мутацию гена фактора V (Лейден);

• G20210A-мутацию гена протромбина (II фактор свертывания крови);

• гомозиготную мутацию С677Т гена метилтетрагидрофолатредуктазы (МТГФР);

• дефицит естественных антикоагулянтов (АТIII; протеина С, S);

• синдром «липких» тромбоцитов;

• повышенный уровень гомоцистеина в крови;

• повышение активности или количества VIII фактора;

• редкие причины (дисфибриногенемия, дефицит факторов XII, XI, кофактора гепарина II, плазминогена)

Частота различных тромбофилий (10):

Антифосфолипидный синдром – 28%

Резистентность к активированному протеину С – 25:

Повышение уровня фактора VIII – 25%

Дефицит протеина С – 10%

Дефицит протеина S – 10%

Гомоцистеинемия – 10%

Протромбин G20210А – 5-10%

Дефицит плазминогена – 2-3%

Дисфибриногенемия – 1,5%

Высокий уровень PAI – 1-3%

Дефицит тканевого активатора плазминогена – 1%

Основные мутации, приводящие к наследственной тромбофилии (http://www.malacards.org/card/thrombophilia) :

F5

Коагуляционный фактор 5

Лейденская мутация; G1691A; Arg506Gln

Замедление деградации фактора 5 активированным протеином

F2

Коагуляционный фактор 2 (протромбин)

G20210A

Усиление синтеза протромбина аллеля А, смещение равновесия в системе гемостаза в сторону усиления свертывания крови

F2

Коагуляционный фактор 2 (протромбин)

Thr165Met

Повышенное тромбообразование

FGB

Фибриноген, бета-цепь

C-148T

Повышение экспрессии гена фибриногена, увеличение выработки фибрина, повышенное тромбообразование

FGB

Фибриноген, бета-цепь

G-455A; G-467A

Снижение интенсивности синтеза фибриногена

MTHFR

Метилентетрагидро-фолатредуктаза

C677T; Ala222Val

Образование термолабильной формы фермента со сниженной активностью приводит к нарушению метилирования гомоцистеина и повышению его уровня в крови.  Гипергомоцистеинемия приводит к поврежению эндотелия сосудов.

MTHFR

Метилентетрагидро-фолатредуктаза

A1298C; Glu429Ala

Мутация приводит к термолабильности MTHFR ТОЛЬКО при СОВМEСТНОМ носительстве с мутацией 677T

ITGA2

Гликопротеин Ia

С807T

Усиление плотности рецепторов к коллагену на поверхности тромбоцитов, усиление адгезии тромбоцитов к эндотелию

ITGB3

Гликопротеин 3a

PIA1/PIA2; Leu33Pro

Мутация влияет на агрегационный свойства тромбоцитов

SERPINE1

Ингибитор активатора плазминогена 1-го типа

4G/5G;Ins/Del G

Генотип 4G/4G - гиперкоагуляция

PROC

Протеин С

1201G>A; Asp401Asn

 

Аутосомно-доминантная тромбофилия вследствие дефицита протеина С

PROC

Протеин С

1042C>T Arg348Ter

Аутосомно-доминантная тромбофилия вследствие дефицита протеина С

PROS

Протеин S

773A>G; Asn258Ser

 

Аутосомно-доминантная тромбофилия вследствие дефицита протеина S

PROS

Протеин S

586A>G; Lys196Glu

 

Аутосомно-доминантная тромбофилия вследствие дефицита протеина S


Тромбофилии в акушерской практике

В настоящее время тромбофилии являются причиной более чем 45 % случаев невынашивания беременности, 80 % преэклампсий, нередко приводя к преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты (ПОНРП), синдрому задержки роста плода (СЗРП) с его антенатальной гибелью, а также к последовым и послеродовым кровотечениям (2, 4)

Связь тромбофилии с патологиями беременности:

F5 - Наиболее значимым и часто встречающимся наследственным дефектом. приводящим к тромбофилии, является Лейденская мутация фактора 5. Обнаруживается у 20-40% больных с венозными тромбозами и тромбоэмболиями. Гетерозиготы - 3-7-кратное увеличение риска тромбообразования, гомозиготы - 80-100-кратное.  Риск тромбозов у носителей аллеля A резко повышается при хирургичских вмешательствах, а у женщин - в случае приёма оральных контрацептивов и гормонзаместительной терапии. При беременности наблюдаются различные осложнения - синдром потери плода, перэклампсия, преждевременая отслойка плаценты

F2 - Риск развития тромбозов у носителей аллеля А возрастает в 2-5 раз. У беременных при наличии этой мутации значительно возрастает риск не только венозных, но и артериальных тромбозов, что может приводить к развитию инсультов и ИБС.

FGB - Мутация является фактором риска периферического и коронарного тромбоза, ассоциирована со степенью атеросклеротического поражения сосудов. При беременности возрастает риск тромбозов, невынашивания беременности, тромбоэмболических осложнений в родах и послеродовом периоде.

F7 - «Дикий» аллель G является фактором риска развития тромботических нарушений и акушерских патологий (остановка развития беременности на ранних сроках, задержка внутриутробного развития плода, фетоплацентраная недостаточность, аномалии развития плода, неудачи ЭКО). Аллель А - снижение риска гипертонии, атеросклероза, патологий беременности.

Генетическая предрасположенность к инфаркту миокарда, ИБС, коронарному атеросклезрозу, венозным и артериальным тромбозам, при беременности - поздний гестоз и задержка развития плода, фитоплацентарная недостаточность.

F5 Лейденская мутация (G1691A)

Обнаруживается у 20-40% больных с венозными тромбозами и тромбоэмболиями. Гетерозиготы - 3-7-кратное увеличение риска тромбообразования, гомозиготы - 80-100-кратное.  Риск тромбозов у носителей аллеля A резко повышается при хирургичских вмешательствах, а у женщин - в случае приёма оральных контрацептивов и гормонзаместительной терапии. При беременности наблюдаются различные осложнения - синдром потери плода, преэклампсия, преждевременая отслойка плаценты

F2 Коагуляционный фактор 2 / Протромбин (G20210A)

Риск развития тромбозов у носителей аллеля А возрастает в 2-5 раз. У беременных при наличии этой мутации значительно возрастает риск не только венозных, но и артериальных тромбозов, что может приводить к развитию инсультов и ИБС.

FGB Фириноген (G-455A)

Мутация является фактором риска периферического и коронарного тромбоза, ассоциирована со степенью атеросклеротического поражения сосудов. При беременности возрастает риск тромбозов, невынашивания беременности, тромбоэмболических осложнений в родах и послеродовом периоде.

F7 Коагуляционный фактор 7 (G10976A)

«Дикий» аллель G является фактором риска развития тромботических нарушений и акушерских патологий (остановка развития беременности на ранних сроках, задержка внутриутробного развития плода, фетоплацентраная недостаточность, аномалии развития плода, неудачи ЭКО). Аллель А - снижение рска гипертонии, атеросклероза, патологий беременности.

SERPINE 1 Ингибитор активатора плазминогена 1-го типа (5G>4G)

Наличие аллеля 4G - повышение риска имфаркта миокарда, высокая частота венозных и артериальных тромбозов. Осложнения беременности - ранние преэмбриональные и эмбриональные потери, гестозы и неудачи ЭКО.

Мутации в генах тромбоцитарных факторов

Генетическая предрасположенность к инфаркту миокаржа, ИБС, коронарному атеросклезрозу, венозным и артериальным тромбозам, при беременности - поздний гестоз и задержка развития плода, фитоплацентарная недостаточность.

MTHFR 5,10-метилентетрагидрофолатредуктаза (C677T)

Аллель Т - гипергомоцистеинемия. Венозные и артериальные тромбозы. Гомозиготы по Т - гестоз, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, внутриутробная задержка развития плода, синдром потери плода, увеличение риска развития при беременности и развития дефектов невральной трубки.


Дефекты генов фолатного цикла и беременность

Определённую роль в невынашивании беременности могут играть гены, принимающие участие в метаболизме фолиевой кислоты и витамина В12.

Фолиевая кислота (витамин В9) отвечает за перенос метильных групп (СН3-) при химических реакциях в организме – это реакции, в ходе которых синтезируются ДНК, РНК и ряд аминокислот (глицин, метионин). Поэтому для беременных и для плода так важно не иметь дефицита как самой фолиевой кислоты, так и ферментов, участвующих в ее метаболизме.

Высокие концентрации активной формы фолиевой кислоты необходимы для превращения гомоцистеина в метионин. Основными генами, продукты которых контролируют превращение фолиевой кислоты в метаболически активные формы и регулируют обмен гомоцистеина, являют ся MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктаза), MTR (метионинредуктаза) и MTRR (метионинсинтетазредуктаза). Снижение активности этих ферментов – одна из важных причин накопления гомоцистеина в организме.

Схема метаболизма фолиевой кислоты

Причины токсического действия избытка гомоцистеина на организм женщины и плода следующие (6):

  • гомоцистеин повреждает эндотелий сосудов, что приводит к стимуляции тромбообразования. Это может приводить к нарушениям плацентации и расстройствам фетоплацентарного кровообращения, результатом чего становятся бесплодие и невынашивание беременности;
  • повышенный уровень гомоцистеина на поздних сроках беременности может быть причиной плацентарной недостаточности и, как результат этого, задержки внутриутробного развития и хронической гипоксии плода;
  •  отмечена положительная корреляция между уровнем гомоцистеина в крови и тяжестью гестоза.

Ген

Название

Полиморфизм: названия и [синонимы]

Клиническое значение

MTHFR

Метилентетрагидрофолатредуктаза

C677T; Ala222Val; A222V

Мутантный вариант этого полиморфизма 677Т приводит к образованию термолабильного фермента и повышению уровня гомоцистеина в крови

MTHFR

Метилентетрагидрофолатредуктаза

A1298C; Glu429Ala; E429A

Повышенная частота генотипов А/С и С/С для этого полиморфизма была зарегистрирована у женщин с повторными выкидышами раннего срока.

MTR

Метионинредуктаза

Asp919Gly; A2756G

Показано увеличение частоты встречаемости аллеля 66А гена MTRR и аллеля 2756G гена MTR у женщин с преждевременными родами в анамнезе (после 22-й недели беременности).

 

MTRR

Метионинсинтетазредуктаза

Ile22Met; A66G

Полиморфизм гена MTRR A66C связан с синдромом Дауна и дефектами спинного мозга.

 

НАРУШЕНИЕ ИМПЛАНТАЦИИ ЭМБРИОНА (ГЕНЫ TP53, LIF B ДРУГИЕ)

На настоящий момент доказано, что экспрессия белка LIF является круциальным фактором для формирования так называемого «окна имплантации».

В эндометрии женщин с бесплодием снижена экспрессия LIF, а также было показано, что при бесплодии неясного генеза значительно снижается экспрессия LIF в среднюю секреторную фазу эндометрия.

Уровень LIF регулируется белком р53, соответственно, мутации генов сигнального пути гена TH53 опосредованно влияют и на экспрессию LIF в эндометрии. Это мутации генов TP53, MDM2, MDM4, USP7 и некоторых других (D.d’Avila Paskulin et al., 2012)

Нарушения имплантации эмбриона (генная сеть генов LIF и TP53)

Ген

Название

Полиморфизм

Клиническое значение

ESR1

Эстрогеновый рецептор 1

XbaI Polymorphism; A-351G; IVS1-351A>G

Совместное регулирование как р53 так и эстрогенами требуется для обеспечения экспрессии LIF на уровне, достаточном для имплантации бластоцисты. Учитывая, что функция эстрогенового рецептора при варианте гена rs9340799-G в гомозиготном состоянии (генотип G/G) значительно снижена, следует ожидать уменьшения количества LIF и, как следствие, нарушения имплантации бластоцисты.

ESR1

Эстрогеновый рецептор 1

PvuII Polymorphism; T-397C; -397T>C

Совместное регулирование как р53 так и эстрогенами требуется для обеспечения экспрессии LIF на уровне, достаточном для имплантации бластоцисты. Учитывая, что функция эстрогенового рецептора при варианте гена rs2234693-C в гомозиготном состоянии (генотип C/C) значительно снижена, следует ожидать уменьшения количества LIF и, как следствие, нарушения имплантации бластоцисты.

HTR1A

5-гидрокситриптаминовый (серотониновый) рецептор 1A

C-1019G; -1019C/G

У гомозиготных носителей варианта rs6295-C гена 5-HT1A (генотип C/C) обнаруживаются значительно более низкие показатели имплантации. Для них также свойственны значительно более высокие биохимические показатели потери беременности. PMID: 23499153

LIF

Фактор, ингибирующий лейкемию

Val64Met; Val86Met; 3400 G/A; G3400A; Arg26His

Значительно повышена вероятность идиопатического бесплодия и вероятность безуспешного ЭКО у пациенток - носительниц мутантного варианта гена LIF, по сравнению с контрольными группами.

LIF

Фактор, ингибирующий лейкемию

 1414A>C

Выявлена ассоциация варианта C полиморфизма rs929271 в 3 'UTR гена LIF с нарушением имплантации бластоцисты. Встречаемость C аллеля много выше у женщин с идиопатическим бесплодием в возрасте до 35 лет, но не старше.

MDM2

MDM2 протоонкоген, E3 убиквитин-протеин-лигаза

T-410G; -410T>G

Вариант rs2279744-G резко увеличивает экспрессию кодируемого MDM2 белка. Повышенное количество MDM2, в свою очередь, ингибирует p53, что снижает уровень LIF и вероятность имплантации.

MDM4

MDM4, регулятор p53

rs1563828

Присутствие аллеля Т в полиморфизме rs1563828 гена MDM4 увеличивает экспрессию кодируемого этим геном белка-супрессора р53. Ингибирование р53, в свою очередь, приводит к снижению количества LIF и вероятности имплантации.

PTGS2

Простагландин-эндопероксид синтаза (простагландин G/H синтаза и циклооксигеназа)

G-765C; -765G>C

Аллель -765С гена PTGS2 связан с рецидивирующим нарушением имплантации и является молекулярным маркером нарушения репродуктивной функции.

 SLC6A4

Нейротрансмиттерный переносчик серотонина

L/S; Long/Short; 44-bp Ins/Del

 У гомозиготных носителей (генотип L/L) обнаруживаются значительно более низкие показатели имплантации, более низкие клинические показатели беременности (PR) и более высокие биохимические показатели потери беременности (BPL).

TP53

Опухолевый протеин р53

Arg72Pro; Ex4+119C>G; 12139G>C; R72P

Процент женщин-носительниц аллеля Pro72 был существенно выше в выборке перенесших ЭКО в связи с повышенным числом случаев нарушений имплантации. Аллель Pro72 служит фактором риска развития недостаточности имплантации.

USP7

Убиквитин-специфическая пептидаза 7, ассоциированная с вирусом герпеса

rs1529916; Hausp-A

У пациентов, несущих аллель Hausp A (генотип A/A), наблюдается значительное нарушение функции гена USP7, снижающее в итоге активность p53. Потеря активности p53 влечёт за собой снижение экспрессии гена LIF, что уменьшает количество соответствующего белка, играющего ключевую роль в процессе имплантации бластоцисты


Преэклампсия

Преэклампсия  – возникающий при беременности синдром полиорганной недостаточности, в основе которого лежит увеличение проницаемости сосудстой стенки и других мембран исвязанные с этим волемические и гемодинамические нарушения.

На генетическую предрасположенность к преэклампсии влияет целый ряд генетических полиморфизмов. В настоящее время исследованы свыше 20 генов предрасположенности к гестозу, однако данные постоянно перепроверяются и пополняются.

Четко показана связь с гестозом для следующих групп генов:

- Гены цитокинов и ростовых факторов (TNFA; IGFII; IL10; ILIA; IL1B; IL1RN; CTLA4)

- Гены метаболизма (GSTM1; GSTT1; GSTP1; ЕРНХ)

- Гены факторов свертывания крови (F5; F2; MTHFR; FGB; ITGB3; F7)

 

- Гены сосудистой системы (АСЕ; AGT; REN; AGTR1; AGTR2; SERPINE1 (РАI1))

Генетическая предрасположенность преэклампсии (эндотелиальной дисфункции, гестозу)

Ген

Название

Полиморфизм: названия и [синонимы]

Клиническая значимость

ESR1

Эстрогеновый рецептор 1

XbaI Polymorphism; A-351G; [IVS1-351A>G]

При одновременном наличии Т/Т генотипа полиморфизма Pvull, риск преэклампсии возрастает в 3,26 раза даже при отсуствии таких факторов риска, как повышенный индекс массы тела, курение, беременность.

ESR1

Эстрогеновый рецептор 1

PvuII Polymorphism; T-397C; [-397T>C]

При одновременном наличии A/A генотипа полиморфизма Xball, риск преэклампсии возрастает в 3,26 раза даже при отсуствии таких факторов риска, как повышенный индекс массы тела, курение, беременность.

AGT

Ангиотензиноген

Met235Thr; M235T; Met268Thr; M268T

У носительниц аллеля 235Thr повышена концентрация ангитензиногена в крови; риск развития преэклампсии в 2 раза выше, чем у носительниц "дикого" аллеля Met235.

AGT

Ангиотензиноген

Ins/Del, Intron 16; 289bp Alu-Ins/Del

У носительниц аллеля D упровень АФП повышен; риск развития преэклампсии в 2 раза выше, чем у носительниц "дикого" аллеля I.

ACE

Ангиотензин-превращающий фермент (Дипептидилкарбоксипептидаза 1)

Ins/Del, Intron 16; 289bp Alu-Ins/Del

Мутации гена АСЕ являются одной из причин эндотелиальной дисфункции. У носительниц  генотипа D/D уровень АПФ повышен; риск развития преэклампсии и тромбоэмболий в 2 раза выше, чем у носительниц "дикого" генотипа I/I.

NOS3

Синтаза оксида азота 3

Glu298Asp; E298D; [G894T; 894G>T]

Показано, что у гомозигот  по минорному аллелю Asp/Asp риск развития преэклампсии выше по сравнению со среднепопуляционным в 2,45 раза. Носительницы аллеля  Asp (генотипы Asp/Asp и Glu/Asp) встречаются чаще в группах беременных, страдающих гипертонией и отслойкой плаценты, по сравнению с группой женщин без данных осложнений беременности.  Наличие аллеля Asp является  фактором  риска развития гипертензии при беременности.

NOS3

 

T-786C; [-786 T/C; IVS1-762C>T]

Замена С на Т в регуляторной области гена ведет к снижению экспрессии гена, которая ведет к повышению тонуса артерий. Это является фактором риска спазма коронарных сосудов, в сочетании с присутствием аллеля 298Asp значительно повышает риск развития преэклампсии.

SERPINE1 (PAI1)

Активатор ингибитора плазминогена, тип 1 (PAI1)

4G/5G; PAI1: 4G/5G; Ins/Del G; [-675 4G/5G; Ins/Del(G)]

Полиморфизм 4G/5G является полиморфизмом инсерции/делеции нуклеотида G в промоторной области гена SERPINE1. Отсутствие одного нуклеотида в области полиморфизма получило название 4G варианта, который связан с высокой транскрипционной активностью данного гена и увеличением концентрации его продукта, что, в свою очередь, негативно воздействует на фибринолиз, повышает риск сосудистых осложнений и тромбозов. Наличие варианта 4G в гомозиготном состоянии (генотип 4G/4G) связано со значительным риском развития поликистоза яичников, а также со значительным риском возникновения осложений беременности, таких как ранние эмбриональные и преэмбриональные потери, гестозы и неудачи ЭКО. Указанные риски увеличиваются при сочетании с носительством варианта 34Leu гена полипептида A1 фактора коагуляции XIII (F13A1).

F13A1

Фактор коагуляции XIII, полипептид A1

Val34Leu; Val35Leu; 9G>T

Данная мутация приводит к дефициту фактора свертывания 13, вызванной отсутствием субъединица А белка. Этот дефект приводит к склонности к кровотечениям, плохому заживлению ран и привычным выкидышам.

IL6

Интерлейкин 6 (интерферон, бета 2)

G-174C; -174G/C

Аллель C — понижение экспрессии интерлейкина-6 и снижению агрегации тромбоцитов и синтеза фибриногена. - протективный

IL10

Интерлейкин 10

A-1082G; -1082G>A; G-1082A

Полиморфизм A-1082G гена IL10, , ассоциирован с регуляцией экспрессии гена IL10, так как нуклеотид в положении –1082 входит в состав участка связывания фактора PU.1, который является репрессором транскрипции гена IL10. При этом у носителей аллеля G уровень связывания фактора PU.1 выше, чем у носителей аллеля A. Таким образом, у носителей аллеля G синтез интерлейкина 10 понижен. Интерлейкин-10 (IL-10) является противовоспалительным, поэтому уменьшение его концентрации в крови и уровня экспрессии мРНК в плаценте выявлено при гестозе. IL-10 является защитным для эндотелия сосудов, т. к. он ослабляет эффекты ангиотензина II, активированного продуктами оксидативного стресса, и восстанавливает активность синтазы оксида азота, подавленной индукторами эндотелиальной дисфункции. Вариант IL10 (-1082G) приводит к снижению синтеза цитокина, что ведет к снижению противовоспалительной активности.


Гиперандрогения и синдром поликистозных яичников  (СПКЯ)

Согласно консенсусу специального Международного симпозиума объединенной рабочей группы ESHRE/ASRM (Европейского общества репродукции и эмбриологии человека и Американского общества репродуктивной медицины). Симпозиум состоялся 1–3 мая 2003 г. в Роттердаме (Нидерланды), на нем были приняты следующие диагностические критерии постановки диагноза наличие хотя бы двух из трех утвержденных критериев позволяет после исключения иных состояний верифицировать диагноз СПКЯ. Таким образом, с одной стороны, в плане обследования СПКЯ остается синдромом (комплексом симптомов), идентификация которого невозможна и недопустима на основании изолированного наличия любого единственного диагностического критерия (одиночно от остальных двух). С другой стороны, простой анализ попарного сочетания современных критериев позволяет сделать принципиальный вывод о необходимости расширенного толкования термина СПКЯ. Это связано с дополнительным включением в его дефиницию новых клинических форм, а именно: в отсутствие другой гиперандрогенной патологии диагноз СПКЯ допустимо выставлять не только при классическим течении (полной триаде признаков), но и при наличии одного из трех неполных (неклассических) клинико-инструментальных дуэтов.

Диагностические критерии СПКЯ (по консенсусу Симпозиума рабочей группы ESHRE/ASRM):

1) сочетание гиперандрогении с морфологическими признаками овариального поликистоза, но на фоне регулярных по ритму менструаций и ановуляторных по незрелости фолликулов (т.е. на фоне “ановуляторных циклов”. – Прим. авт.);

2) сочетание менструальной дисфункции с ультразвуковыми (УЗ) – признаками овариального поликистоза, но в отсутствие гиперандрогении (в отечественной литературе – так называемая безгирсутная форма СПКЯ. – Прим. авт.);

3) сочетание менструальной дисфункции с гиперандрогенией, но в отсутствие явной УЗ-картины овариального поликистоза.

Основные мутации, приводящие к развитию СПКЯ

Ген

Название

Полиморфизм

Клиническое значение

AR

Андрогеновый рецептор

(CAG)n repeat; (3bp)n, Short/Long (S/L)

 

При уменьшенном количестве (CAG)-повторов у женщин возрастает риск развития рака груди, эндометрия, синдрома поликистозных яичников и гиперандрогении (является фактором риска развития инсулинорезистетности, но лишь при наличии других факторов риска).

SRD5A1

Стероид-5-альфаредуктаза, альфа-1-полипептид

rs1691053

Мутации в гене SRD5A1 повышают уровень активности фермента, что приводит к увеличению синтеза дигидротестостерона. Дигидротестостерон обладает более выраженным андрогенным эффектом, чем тестостерон.

CYP17A1

17-альфа-гидроксилаза

A2 allele; T-34C

Фермент преобразует прегненолон и прогестерон в дегидроэпиандростерон (DHEA) и андростендион. Мутации в этом гене связаны с псевдогермафродитизмом и гиперплазией коры надпочечников.

CYP11A1

Цитохром P450, семейство 11, подсемейство А, полипептид 1 (Фермент, расщепляющий боковую цепь холестерина)

(TTTTA)n repeat

При увеличении числа (TTTTA)n повторов (вариант L, где n>16) в гене CYP11A1 повышается продукция андрогенов, что является фактором риска развития СПКЯ.

CYP21A2

Цитохром P450, семейство 21, подсемейство A, полипептид 2

 Pro30Leu

Мутация ведет к развитию неклассической (постпубертатной) формы врожденной дисфункции коры надпочечников. При этой форме заболевания первые признаки появляются только во время полового созревания. Высок риск бесплодия и невынашивания беременности.

INS

Инсулин

VNTR I/III

Показано, что риск развития ановуляции у носительниц аллеля III гена INS повышен по сравнению с носительницами генотипа I/I. Это связано с тем, что гиперинсулинемия/резистентность к инсулину опосредует снижение чувствительности гипофиза к  гонадотропин-релизинг гормону, что способствует ановуляции.

PPARG

Рецептор гамма, активируемый пролифератором пероксисом

Pro12Ala; P12A (протективный)

У носителей мутантного аллеля 12Ala повышена чувствительность к инсулину. Это является  протективным фактором в отношении риска развития диабета 2 типа и СПКЯ. Однако, протективный эффект нивелируется при ожирении и повышении индекса массы тела.


Показания к назначению исследования на СПКЯ (8):

-гирсутизм;

- акне;

- алопеция;

- бесплодие;

- невынашивание беременности;

- нарушения менструального цикла;

- ожирение

 

Приложение 1 - Список литературы

  1. Макацария А. Д. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике. Научное издание / А. Д. Макацария. — М. : «РУССО», 2000. — 343 c.
  2. Синдром диссеменированного внутрисосудистого свертывания крови в акушерской практике / А. Д. Макацария, А. Л. Мищенко, В. О. Бицадзе, С. В. Маров. — М. : «Триада-Х», 2002. — 495 c.
  3. Профилактика повторных осложнений беременности в условиях тромбофилии : руководство для врачей / А. Д. Макацария, В. О. Бицадзе [и др.]. — М. : «Триада-Х», 2008. — 151 c.
  4. Момот А. П. Эволюция представлений о тромбофилии и ее роли в проблемах репродукции человека / А. П. Момот, И. А. Тараненко, Л. П. Цывкина // Акушерство и гинекология. — 2013. № 2. — С. 4–9.
  5. Тромбофилия и венозный тромбоэмболизм. Международное соглашение. Руководство и научные обоснования. Под покровительнством Европейского общества генетиков, сердечно-сосудистого образоватльного и исследовательского траста, Международного общества ангиологов и Средиземноморской лиги трромбоэмболизма. 2003.
  6. Генетический паспорт – основа индивидуальной и предиктивной медицины. Под ред. В.С.Баранова, СПб, 2009.
  7. Д.Е.Шилин. Синдром поликистозных яичников: Международный диагностический консенсус (2003 г.) и современная идеология терапии. Consilium Medicum. 2004, 09.
  8. СПКЯ: новый взгляд на проблему. Многообразие симптомов, дифференци- альная диагностика и лечение СПКЯ. Информационный бюллетень / И.Г. Ше- стакова, Т.С. Рябинкина; под ред. В.Е. Радзинского. — М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2015. — 24 с.
  9. Макацария А.Д. Гормональная контрацепция и тромбофилические состояния / А.Д. Макацария, Р.А. Саидова, В.О. Бисадзе и др. — М.: Триада-Х, 2004. — 240 с.
  10. Пизова Н.В. Тромбофилии: генетические полиморфизмы и сосудистые катастро- фы.– М.: ИМА-ПРЕСС, 2013. – 248 с.
  11. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. Выпуск 2. Под ред. Акад. РАМН В.И.Кулакова. М., ГЭОТРР-Медицина, 2006, 560 с.
  12. The Risk of Recurrent Deep Venous Thrombosis among Heterozygous Carriers of Both Factor V Leiden and the G20210A Prothrombin Mutation
  13. Valerio De Stefano, M.D., Ida Martinelli, M.D., Ph.D., Pier Mannuccio Mannucci, M.D., Katia Paciaroni, M.D., Patrizia Chiusolo, M.D., Ida Casorelli, M.D., Elena Rossi, M.D., and Giuseppe Leone, M.D. - N Engl J Med 1999.
  14. Factor V Leiden is associated with pre-eclampsia but not with fetal growth restriction: a genetic association study and meta-analysis.Dudding T, Heron J, Thakkinstian A, Nurk E, Golding J, Pembrey M, Ring SM, Attia J, Scott RJ. J Thromb Haemost., 2008 .

15.Thrombotic disorders: diagnosis and treatment. Schafer AI, Levine MN, Konkle BA, Kearon C. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2003.

16.Candidate Genetic Variants in the Fibrinogen, Methylenetetrahydrofolate Reductase and Intercellular Adhesion Molecule-1 Genes and Plasma levels of Fibrinogen, Homocysteine, and Intercellular Adhesion Molecule-1 Among Various Race/ethnic Groups: Data from the Women’s Genome Health Study. Michelle A. Albert et al., Am Heart J.6 20097

17.An evaluation of candidate genes of inflammation and thrombosis in relation to the risk of venous thromboembolism: The Women's Genome Health Study. Zee RY1, Glynn RJ, Cheng S, Steiner L, Rose L, Ridker PM.,  Circ Cardiovasc Genet. 2009.

18.Association between the SERPINE1 (PAI-1) 4G/5G insertion/deletion promoter polymorphism (rs1799889) and pre-eclampsia: a systematic review and meta-analysis. Zhao L, Bracken MB, Dewan AT, Chen S., Mol Hum Reprod. 2013.

  1. Genetic Polymorphisms Influence the Ovarian Response to rFSH Stimulation in Patients Undergoing In Vitro Fertilization Programs with ICSI. Radia Boudjenah et al., PLoS One. 2012.
  2. The association of four common polymorphisms from four candidate genes (COX-1, COX-2, ITGA2B, ITGA2) with aspirin insensitivity: a meta-analysis. Weng Z. et al., PLoS One. 2013.
  3. Maternal folate, alcohol and energy metabolism-related gene polymorphisms and the risk of recurrent pregnancy loss. Sata F et al.,  J Dev Orig Health Dis. 2012.
  4. Gene polymorphisms in association with emerging cardiovascular risk markers in adult women. Amy Z Fan et al., BMC Med Genet. 2010.
  5. Epidemiology and Risk Factors for Venous Thrombosis. Cushman M., Semin Hematol. Apr 2007.
  6. Recommendations on testing for thrombophilia in venous thromboembolic disease: a French consensus guideline. J Mal Vasc. 2009 May;34(3):156-203.
  7. Clinical guidelines for testing for heritable thrombophilia.  Blackwell Publishing Ltd, British Journal of Haematology, 2010, 149, 209–220.
  8. D. d'Avila Paskulin et al., The TP53 fertility network< Genet. Mol. Biol. vol.35 no.4 supl.1 São Paulo  2012

Приложение 2 – Общий список генов и их полиморфизмов

F5

Коагуляционный фактор 5

Лейденская мутация; G1691A; Arg506Gln

F2

Коагуляционный фактор 2 (протромбин)

G20210A

F2

Коагуляционный фактор 2 (протромбин)

Thr165Met

FGB

Фибриноген, бета-цепь

C-148T

FGB

Фибриноген, бета-цепь

G-455A; G-467A

MTHFR

Метилентетрагидро-фолатредуктаза

C677T; Ala222Val

MTHFR

Метилентетрагидро-фолатредуктаза

A1298C; Glu429Ala

MTR

Метионинредуктаза

Asp919Gly; A2756G

MTRR

Метионинсинтетазредуктаза

Ile22Met; A66G

ITGA2

Гликопротеин Ia

С807T

ITGB3

Гликопротеин 3a

PIA1/PIA2; Leu33Pro

SERPINE1

Ингибитор активатора плазминогена 1-го типа

4G/5G;Ins/Del G

ESR1

Эстрогеновый рецептор 1

XbaI Polymorphism; A-351G; [IVS1-351A>G]

ESR1

Эстрогеновый рецептор 1

PvuII Polymorphism; T-397C; [-397T>C]

AGT

Ангиотензиноген

Met235Thr; M235T; Met268Thr; M268T

AGT

Ангиотензиноген

Ins/Del, Intron 16; 289bp Alu-Ins/Del

ACE

Ангиотензин-превращающий фермент (Дипептидилкарбоксипептидаза 1)

Ins/Del, Intron 16; 289bp Alu-Ins/Del

NOS3

 

Glu298Asp; E298D; [G894T; 894G>T]

NOS3

 

T-786C; [-786 T/C; IVS1-762C>T]

F13A1

Фактор коагуляции XIII, полипептид A1

Val34Leu; Val35Leu; 9G>T

IL6

Интерлейкин 6 (интерферон, бета 2)

G-174C; -174G/C

IL10

Интерлейкин 10

A-1082G; -1082G>A; G-1082A

AR

Андрогеновый рецептор

(CAG)n repeat; (3bp)n, Short/Long (S/L)

 

SRD5A1

Стероид-5-альфаредуктаза, альфа-1-полипептид

rs1691053

CYP17A1

17-альфа-гидроксилаза

A2 allele; T-34C

CYP11A1

Цитохром P450, семейство 11, подсемейство А, полипептид 1 (Фермент, расщепляющий боковую цепь холестерина)

(TTTTA)n repeat

CYP21A2

Цитохром P450, семейство 21, подсемейство A, полипептид 2

 Pro30Leu

INS

Инсулин

VNTR I/III

PPARG

Рецептор гамма, активируемый пролифератором пероксисом

Pro12Ala; P12A (протективный)

PROC

Протеин С

1201G>A; Asp401Asn

 

PROC

Протеин С

1042C>T Arg348Ter

PROS

Протеин S

773A>G; Asn258Ser

PROS

Протеин S

586A>G; Lys196Glu

Запишитесь на прием прямо сейчас!